가톨릭세포치료사업단 뉴스레터 12호

Catholic Institute of Cell Therapy 가톨릭생명윤리를 기반으로 성체세포치료연구에 앞장서겠습니다.

성체줄기세포 ‘가톨릭 마스터 세포’ 신 유전자 치료법

– 신경외과 전신수교수팀, 뇌종양과 재생의학 2개 분야 연구 성과 거둬 –

- Stem cells의 자매지 Stem Cells Translational Medicine 등 게재 –

최근 황우석 전 서울대 교수가 만든 ‘1번 인간배아 줄기세포’가 미국에서 특허를 등록해 관심이 높아진 가운데, 국내 연구진이 성체줄기세포인 가톨릭 마스터 세포(Catholic MASTER Cells)를 이용한 연구결과를 최초로 발표해 주목을 끌고 있다.

가톨릭대학교 서울성모병원 신경외과 전신수, 김성묵 교수팀은 뇌종양 및 재생의학 분야에서 가톨릭 마스터 세포를 이용한 유전자 치료에 성공하고 연구 결과를 줄기세포 분야 최고의 학술지인 Stem Cells의 자매지 Stem Cells Translational Medicine와 바이오의학 저널인 'BioMed Research International'에 게재하였다.

가톨릭 마스터 세포는 가톨릭세포치료사업단의 국제적 수준의 세포생산실인 GMP시설을 기반으로 임상적용이 가능하도록 만들어진 성체줄기세포이다. 성체줄기세포는 수정 단계를 거치지 않은, 태아의 탯줄 혈액이나 성인의 지방(脂肪) 조직 등에 존재하는 성체(成體)줄기를 이용하는 것으로 '배아복제'나 '난자파괴' 등의 윤리적 문제가 없다. 또한 자기 자신이나 가족의 세포를 이용할 수 있어 면역거부 반응 문제를 해결할 수 있다. 일반적으로 줄기세포를 세포치료에 이용하려면 몸 안에 이식된 후에도 면역거부 반응을 일으키지 않아야 하기 때문이다.

줄기세포와 항암치료제 병행으로 뇌종양 치료

연구팀은 뇌종양을 유도한 동물(쥐)에게 성체줄기세포 중 하나인 골수 유래 간엽줄기세포(mesenchymal stem cells)를 이용한 유전자 치료와 임상에서 사용되고 있는 항암치료제 중 하나인 테모졸로마이드(Temozolomide)를 병행해 치료할 때 종양 크기가 감소하고 생존률이 증가하는 것을 확인했다.

이 연구결과는 줄기세포 분야 최고의 학술지인 Stem Cells의 자매지 Stem Cells Translational Medicine 2월호에 게재되었다.

뇌종양은 우리나라 암 중 1%를 차지하며, 외과적 수술치료와 항암 및 방사선 치료로 이뤄진다.

뇌종양 전체의 5년 생존율은 65%이상이나, 악성으로 알려진 신경교종은 38%, 가장 악성도가 높은 교모세포종은 7%로 수술로 완전히 제거하기가 어려워 재발의 위험이 높고, 항암 및 방사선 치료를 해도 예후가 불량하다.

최근 간엽줄기세포를 치료유전자의 운반체로 이용하여 침윤하는 암세포를 파괴하려는 연구가 전 세계적으로 진행되어 왔다. 연구팀도 뇌종양을 유도한 실험용 쥐에 먼저 방사선을 조사한 후 암세포만을 골라서 죽일 수 있는 세포사멸 유도물질 유전자인 TRAIL(이하, 트레일)을 분비하도록 유전자를 조작한 간엽줄기세포를 이식한 치료연구를 보고한 바 있다.

간엽줄기세포는 종양세포를 따라 이동하는 성질이 있는데, 이식된 간엽줄기세포가 암세포를 찾아 이동하면서 트레일을 분비해 종양의 크기를 감소시킨다.

하지만 뇌종양세포의 트레일에 대한 저항성을 극복하지 못하여 종양을 완전히 제거하는 데는 한계가 있었다. 트레일에 대한 감수성을 증진시켜, 암 세포가 트레일에 쉽게 반응할 수 있도록 하는 새로운 약물이나 병행 치료 요법이 절실히 요구되고는 실정이었다.

연구팀은 실제 임상에서 사용되는 표준치료 약물인 테모졸로마이드와 병행하자 테모졸로마이드가 암세포의 트레일 수용체를 증가시켰고, 이로 인해 세포의 사멸이 촉진돼 치료효과가 극대화 되는 것을 확인하였다.

전신수 교수는 “뇌종양을 치료하는 줄기세포연구가 활발히 이어지고 있는 가운데, 실제 임상에서 사용되는 표준치료 약물인 테모졸로마이드와 병행하였을 때 치료효과가 높다는 이번의 새로운 치료법을 임상적으로 적용할 수 있도록 노력할 계획이다”고 말했다.

신경영양인자 분비되는 줄기세포 뇌졸중 치료

또한 연구팀은 간엽줄기세포를 이용하여 우리나라 3대 사망원인 중 하나인 뇌졸중을 치료할 수 있다는 결과를 발표했다.
신경학적 결손을 유발한 허혈성 뇌졸중 동물(쥐) 69마리 중 23마리에 신경영양인자(BDNF)를 분비하도록 제작한 간엽줄기세포를 이식한 결과 뇌졸중으로 신경세포가 사멸되는 것을 보호하여 신경학적 증상이 악화되는 것을 막고, 운동 및 감각 신경의 기능이 크게 향상되는 결과를 얻었다.
신경영양인자 (BDNF:brain-derivedneurotrophic factor)는 중추신경계와 말초신경계 양쪽의 신경세포에 작용하는 단백질로, 학습능력, 기억력, 지각운동력 회복을 향상시키는 데 중요한 유전자이다.
다수의 연구에서 신경영양인자를 주입하거나 줄기세포를 주입하면 뇌 속의 내인성 신경줄기세포가 활성화 된다는 보고가 있었다. 이에 연구팀은 신경학적 손상이 유발된 뇌에 존재하는 내인성 줄기세포에 주목하여 줄기세포와 신경영양인자인 BDNF의 복합치료를 시도하였다.
간엽줄기세포에 신경영양인자가 분비될 수 있도록 BDNF 유전자를 이입하고 허혈성 뇌졸중 동물에 적용한 결과 줄기세포만을 이용했을 때 보다 신경세포사멸이 줄어들었고 행동학적 검사에서 단독치료보다 더 좋은 효능을 보였다.
이는 줄기세포와 신경영양인자 복합치료 시 뇌 속에 존재하고 있는 내인성 줄기세포가 사멸되는 것을 막고 생성과 분화를 가속화 시켜 결과적으로 신경이 재생되도록 돕기 때문이다.
전신수 교수는 “혈전용해술을 제외하면 초기 뇌졸중 치료제가 없는 가운데, 줄기세포를 활용한 뇌졸중치료 연구는 상당수 보고되었으나 그 치료효과에 한계가 있었는데, 이번 복합치료의 성공이 임상에 적용될 수 있도록 뇌졸중 환자들에게 큰 희소식이 될 것이다”고 말했다.
이번 연구결과는 바이오의학 저널인 'BioMed Research International'에 개제되었다.

청신경병증 또는 감각신경성 난청 환자 대상 국내 최초 중간엽줄기세포 이식 임상시험 진행

서울성모병원 이비인후과 박경호 교수는 청신경병증 또는 고도 감각신경성 난청 환자를 대상으로 국내 최초 자가골수유래 중간엽줄기세포 이식의 안전성 및 유효성을 위한 예비 임상시험을 실시했다.

난청(hearing loss)은 가장 흔한 장애의 한 가지로 2011년 현재 국내 전체 장애 환자의 10.3%를 차지한다. 난청은 일생 중 어느 시점에서나 발생할 수 있으며, 의사소통에 영향을 주어 심한 경우 사회로부터의 고립을 야기할 수 있다. 따라서 정확한 난청의 진단 및 이에 따른 치료가 개인의 일상생활 및 삶의 질을 위하여 중요하다.

감각신경성 난청(sensorineural hearing loss)은 내이, 와우(cochlea), 내이신경(vestibulocochlear nerve) 또는 뇌신경(cranial nerve)의 손상으로 인해 발생하는 난청으로 전체 난청 중 가장 많은 부분을 차지하고 그 발병원인 또한 다양하다. 가장 흔한 감각신경성 난청은 와우의 유모세포(cochlear hair cell) 손상으로 인한 것으로 알려져 있다. 또한 청신경병증(auditory neuropathy)은 정상적인 외유모세포가 존재하나, 내유모세포의 기능 또는 신경간 연결이 비정상적이어서 난청이 발생되는 경우를 말한다.

박경호 교수 연구진은 제대혈과 골수유래 중간엽줄기세포로부터 내이 특이적인 유모세포와 신경세포로의 분화를 유도하는데 성공하였고, 이를 이용한 난청치료의 가능성을 확인하였다. 현재까지 국내에서 인간을 대상으로 중간엽줄기세포 이식을 이용한 난청치료 연구는 시행된 바 없어 본 연구는 특별한 의미를 갖는다.

또한 기존 연구에서는 내이에 직접 줄기세포를 주입하는 방법만이 제시되어 왔으나, 직접 주입은 잔존 청신경을 손상시킬 가능성이 높다는 점과 내림프의 높은 칼륨 농도로 인해 세포가 생존하기 어렵다는 점을 고려하여 박경호 교수 연구진은 비임상 시험에서 중간엽줄기세포를혈관내 주입한 결과 치료적 관점에서 원하는 부위인 와우신경, 달팽이신경절 및 코르티기관에만 효과적으로 생착됨을 확인하였다.

이에 본 임상연구는 내/외 유모세포 또는 청신경의 손상으로 야기된 청신경병증 또는 고도의 감각신경성 난청 환자에게 자가 골수 유래 중간엽줄기세포를 이식하여 혈관내 이식의 안전성과 청력회복에 미치는 효과성을 탐색하고자 시도된 임상연구로서, 지난 2014년 2월 25일과 3월 24일에 각각 1명씩 두명의 난청 대상자에게 줄기세포를 주입 성공하였고, 현재 발견된 부작용 없이 경과를 관찰 중 이다.

이 연구는 보건복지부보건산업진흥원 근거창출 임상연구 국가사업단 과제로 수행되었으며, 본 연구를 통하여 향후 보청기의 대안이 될만한 난청의 근본적인 치료법의 실마리가 되길 기대하고 있다.

2013년도 연구클러스터 운영결과 국책과제 수주, 연구 회의, 세미나 개최 등의 성과를 거둬

가톨릭세포치료사업단에서는 각 분야별 세포치료제 임상이행 활성화를 효율적으로 도모하고 세포치료에 대한 연구 역량을 고취하기 위하여 2011년부터 연구클러스터 지원 사업을 수행해 왔다.

2013년도에는 총 8개 분야 연구클러스터를 운영해 왔고, 각 클러스터별 년간 1천 만원씩 지원했다. 8개 분야에는 간, 비뇨기과, 지방줄기세포, 신경외과, 안과, 이비인후과, 정형외과, 종양면역세포가 포함된다. 사업단에서는 매 회기년도 말에 연구클러스터 운영 평가를 실시하는데, 2013년도에는 국책과제 수주 24건, 연구회의 51건, 세미나개최 21건 등의 주된 성과가 있었으며, 논문 12편, 특허 5건 등의 추가적인 성과도 거두었다.

지난 3월 4일 개최된 연구클러스터 심의위원회 회의 결과, 대부분의 클러스터가 본 사업의 취지에 부합하는 연구회 및 세미나를 개최하고 궁극적인 목적인 국책과제 수주를 통한 연구 수행을 하였다는 점은 매우 고무적인 것이라 평가하였다.

또한, 사업단의 연구클러스터 지원사업은 적지 않은 연구비가 소요되는 세포치료 연구 분야에서 연구자 입장에서는 연구를 시작 및 지속할 수 있는 기반이 되는 연구교류 및 제반 활동비를 지원하는 매우 의미 있고 많은 도움이 되는 사업이라고 평가되었다.

평균 운영비 사용율이 약 66%로서 2014년도에는 2개의 연구클러스터를 추가 공모하여 운영하는 건도 제안되어 현재 사업단에서는 추가로 연구클러스터장을 공모하고 있다.

가톨릭세포치료사업단 연구클러스터 지원사업이 세포치료 연구발전을 위해 밤낮없이 매진하고 있는 연구자들에게 도움이 될 수 있도록 향후에도 지속적으로 연구자들의 소리에 귀 기울여 나갈 방침이다.

가톨릭세포치료사업단 연구클러스터장들

서울성모병원 세포치료센터 제한적 의료기술 사업에 선정

안정성은 인정되지만 유효성이 부족한 신의료기술을 지원하기 위해 도입된 보건복지부의 ‘제한적 의료기술’시범 사업이 오는 7월부터 본격 시행된다.

‘제한적 의료기술’은 안전성이 확보된 의료기술로서 대체기술이 없는 질환이거나 희귀질환의 치료 검사를 위해 신속히 임상에 도입할 필요가 있어 보건복지부장관이 따로 정해 고시하는 조건을 충족하는 경우에만 임상에서 사용 가능한 의료기술을 의미한다.

보건복지부와 한국보건의료연구원에서는 대체 치료법이 없는 질환이나 희귀질환 환자에게 치료의 기회를 확대하고 유망한 조기 도입을 위해 ‘제한적 의료기술’ 분류를 최근 9개 기술을 대상으로 신설하고 최종적으로 선정된 2개의 의료기술을 제한적 의료기술 시범사업에 선정된 의료기관에서 일정 기간 동안 진료할 수 있게 허용함으로써 국내 의료기술을 발굴하고 환자 권익을 보장하도록 할 예정이다.

허용된 의료기술은 선정된 의료기관에 한해 오는 7월부터 4년 범위 내 실시할 수 있으며, 선정 대상은 1개 기술에 대하여 최대 5개 기관으로 선정한다는 방침이었다.

서울성모병원 세포치료센터는 2013년 11월 제한적 의료기술 입법예고와 함께 열렸던 제한적 의료기술 설명회가 개최된 시기부터 서울성모병원 내 재활의학과, 정형외과, 심장내과 등 3개 과와 함께 4개의 연구과제를 제한적 의료기술에 공모하기 위하여 준비해 온 결과, 4개 연구과제 모두 서류심사를 통과하였고, 이 중 2개과 3개 연구과제가 최종적으로 선정되는 쾌거를 거두었다.

향후 세포치료센터에서는 제한적 신의료기술로 선정된 기술을 서울성모병원에서 실시할 수 있는 장비와 인력을 지원하여 환자의 치료받고자 하는 권익을 보장하고 동시에 서울성모병원에서 선도적인 제한적 신의료 기술이 잘 실시될 수 있도록 지원을 아끼지 않을 예정이다.

왼쪽부터 고영진 서울성모병원 재활의학과 교수, 승기배 서울성모병원 병원장, 조석구 서울성모병원 세포치료센터장, 박훈중 서울성모병원 순환기내과 교수

세포생산실, ‘줄기세포 증식 향상 배지 조성물 및 줄기세포의 배양방법’ 특허 출원

가톨릭세포치료사업단의 장재덕 교수(세포생산실장)는 2014년 6월 30일자로 ‘미분화중간엽 줄기세포 증식능을 향상시키기 위한 머캅토에탄올을 함유하는 항산화제 혼합물이 첨가된 배지 조성물 및 상기 줄기세포 배양용 배지조성물에서 줄기세포를 배양하는 방법’에 관한 특허를 출원하였다(출원번호10-2014-0080831).

성체 줄기세포 중에서도 중간엽 줄기세포는 체세포에 비해 증식능이 우수하며 뼈, 연골, 지방 등으로 분화할 수 있는 다분화성 줄기세포로서 배아줄기세포 등의 만능줄기세포에 비해 훨씬 유전적으로 안정화되어 있어 발암성의 가능성이 매우 낮다는 장점을 바탕으로 연골재생, 심근경색 치료, 이식편대숙주질환의 치료 등을 위한 세포치료제로 개발되어 왔다. 중간엽 줄기세포가 체세포에 비해 높은 자가재생산 능력을 보이는 것은 사실이나 신체 내에 있을 때와는 달리 체외배양조건에서는 세포의 증식성을 유지하기 위한 영양분, pH, 온도, 삼투압 등의 환경 조건을 맞추어 주어야 하고 활성산소와 같은 유해 라디칼을 감소시키는 등의 최선의 조건을 구비하여야 한다. 이러한 문제점을 해결하고 고효율 세포증식을 위하여 고가의 성장인자들을 사용하지 않고, 또한 저산소분압 배양기와 같은 고가의 장비를 사용하지 않으면서도 머캅토에탄올 등 획득이 용이한 성분들을 배지에 첨가하여 중간엽 줄기세포의 증식율을 개선하여 단기간 내에 세포치료제 연구 및 제조에 필요한 충분한 수의 줄기세포를 얻을 수 있게 하였다.

가톨릭세포치료사업단에서는 향 후 가톨릭마스터세포를 이용하는 연구자들을 위해 최소한의 비용으로 특허 받은 배지 조성물에 따라 배지를 생산하고, 공급할 예정이다.

그림. 머캅토에탄올을 함유한 배지(F06)와 대조구 배지(DMEM-LG, 20%FBS)에서의 골수유래 중간엽줄기세포의 계대별 증식배수 비교

제36차 정기 운영위원회 개최

가톨릭세포치료사업단은 2014년 5월 14일 제36차 정기운영위원회를 개최하였다. 총 13명의 위원이 참석한 이번 운영위원회에서는 사업단 업무 보고 및 2013년도 결산보고가 있었다.

조석구 가톨릭세포치료사업단장은 현재 Catholic MASTER Cell의 독성 안정성 검사를 진행 중으로 향후 이를 이용한 가톨릭중앙의료원 내연구자 주도 임상연구를 지원하여 어떤 세포치료에 사용할 것인지에 대한 목표와 방향을 구체화 시켜 나갈 예정이며, 중간엽줄기세포 소스의 다양화를 도모하기 위하여 골수 뿐만 아니라 제대에서 MSC를 분리 배양하는 사업을 계획 중이라고 밝혔다. 또한 제한적 의료기술 사업 신청을 위하여 지난해 11월부터 사업단에서 4개 과제에 대하여 준비를 해 왔으며 좋은 결과를 기대하고 있다고 보고하였다.

또한 운영위원회는 몇 가지 중요 사안을 승인하였다.

첫째, iPSC 연구(연구책임자: 윤건호 서울성모병원 내분비내과 교수), EBV-CTLs 연구자 주도 응급 임상 시험(연구책임자: 조석구 서울성모병원 혈액내과 교수), CIK 생산 연구(연구책임자: 조석구 서울성모병원 혈액내과 교수)에 대한 세포생산실 이용 지원을 승인하였다. 임상에 필요한 세포를 제작하기 위해서 세포생산실 이용은 필수적인 요건으로 사업단은 설립 이래 지속적으로 줄기세포 연구에 대한 세포생산실 대실 지원을 해 왔다.

둘째, 중간엽줄기세포 원천의 다양화를 도모하기 위한 방안으로 사업단에서 제대유래줄기세포 생산 과제 수행에 대한 승인이 있었다. 제대는 성체줄기세포의 새로운 공급원으로 각광을 받고 있으며 분리가 용이하고 분화 능력이 뛰어나 줄기세포의 새로운 대안으로 부각되고 있다. 향후 사업단에서 이미 구축한 골수유래 중간엽줄기세포(Catholic MASTER Cells)와 함께 제대 유래 중간엽줄기세포는 세포치료관련 연구에 다각도로 이용될 수 있을 것으로 기대하고 있다.

셋째, 보다 많은 연구자들에게 기회를 주기 위하여 2014년도에는 2개 신규 연구클러스터장을 추가 선정 운영하는 안이 승인되었다.

가톨릭세포치료사업단은 향후에도 성체줄기세포 치료를 통한 난치병 정복이라는 미션을 완수하기 위하여 다각도의 활동 및 지원을 아끼지 않을 예정이다.

제8회 생명의 신비상 시상식 및 강연회 개최

지난 2월 11일 오후 4시 서울 명동 로얄호텔그랜드볼룸에서서울 대교구 생명위원회(위원장 염수정 추기경) 주관으로 생명의 신비상 시상식 및 수상자 강연회가 열렸다. ‘생명의 신비상’ 경과보고와 심사총평, 시상 등에 이어 각 수상자들의 강연이 마련되었다.

제8회 생명의 신비상 수상자로 인문사회과학분야 본상에 가톨릭마산교구장 안명옥 주교, 활동분야 본상에는 프로라이프 의사회차희제 회장이 선정됐다. 인문사회과학분야 장려상은 경상대 홍석영 교수, 활동분야 장려상은 미혼모 보호기관 마리아모성원이 수상자로 결정됐다.

안명옥 주교는 윤리신학을 바탕으로 생명윤리, 환경윤리 관련 학술서를 집필하고 사목과 관련한 생명윤리 지침을 꾸준히 발표하는 등 생명회복운동에 앞장서 왔다.

서울대교구는 올바른 생명윤리에 따른 난치병 치료연구 중 특히 성체줄기세포연구를 지원하고, 인간 존엄 증진에 크게 기여한 연구자와 생명운동활동가를 격려하기 위해 ‘생명의 신비상’을 제정하고 지난 2006년 첫 수상자를 낸 이후 해마다 학술부문(인문사회과학분야와 생명과학분야)과 활동부문 수상자들을 선정하여 시상하고 있다.

생명의 신비상은 인문사회과학분야, 자연과학분야, 활동분야 등의 분야에서 가톨릭정신에 입각한 생명 존중에 지대한 공로가 있는 개인이나 단체를 선정하여 가톨릭교회에서 시상을 함으로서 생명의 신비함과 소중함을 기리는 유일무이하고 의미있으며 상징적인 상이 아닐 수 없다.

생명의 신비상 공모 기간은 매년 4월 ~ 6월까지이며 각 분야별 심사위원회를 거쳐 추천된 수상후보자를 생명위원회 생명의 신비상 시상위원회에서 최종 선정하는 방식으로 최종 수상자를 결정하게 된다. 매년 가톨릭세포치료사업단은 생명의 신비상 분야 중 생명과학분야의 공모 및 심사 역할을 하고 있다.

서울시 서초구 반포대로 222 가톨릭중앙의료원 의생명산업연구원 기톨릭세포치료사업단