가톨릭세포치료사업단 뉴스레터 27호

CMC 세포치료 연구성과 – 가톨릭대학교 조미라 교수 연구팀, 줄기세포 유래 미토콘드리아 분리 기술 고도화 및 이들의 기능 개선을 위한 미토ㅍ나노융합체 개발을 통해 난치성 루푸스 질환 치료 효력 규명

고령화 사회에 따른 대사 이상을 동반한 만성 염증성 질환 및 자가면역 질환의 발병률이 증가하고 있다. 오늘날 자가면역질환의 치료는 주로 면역억제 약물, 예컨대 글루코코르티코이드(glucocorticoids), 칼시뉴린 억제제(calcineurin inhibitors) 및 증식억제제-대사물 작용 억제제(antiproliferatives-antimetabolites)의 사용을 기반으로 한다. 그러나 이와 같은 약물은 다양한 표적들에 대하여 작용하므로 전체적으로는 면역기능을 저하시킬 수 있다. 또한, 이러한 약리 요법을 장기간 사용할 경우 여러 세포 독성 작용이 나타날 수 있으며, 면역 체계를 비특이적인 방식으로 억제함으로써 환자를 감염증 또는 암에 걸리게 할 수 있다. 칼시뉴린과 글루코코르티코이드는, 그들의 신독성과 당뇨병 유발 특성에 기인하여 또 다른 문제점을 나타내기 때문에, 몇 가지 임상학적증상의 경우(예: 신기능 부전, 당뇨병 등)에는 그 사용이 제한된다. 따라서 자가면역질환, 염증질환 등과 같은 면역질환을 치료할 수 있는 물질로서, 부작용이 없으면서도 치료 효과가 우수한 새로운 면역질환 치료제의 개발이 필요한 실정이다. 그렇지만 부작용이 없으면서도 치료 효과가 우수한 치료제가 개발 되더라도, 세포의 대사 이상을 동반한다면, 그 유효성을 최대로 증가 시키지 못할 것이다. 최근 류마티스관절염, 루푸스, 강직척추염과 같은 자가면역 질환 환자가 대사 이상을 동반함으로서 현 질환 치료제에 대한 저항성이 커졌고, 그에 따라 치료에 불응하는 환자군이 증대 되고 있다. 미토콘드리아는 세포 에너지 공급을 위한 에너지 대사의 주요 세포 소기관으로 칼슘 조절, 활성 산소 생성, 세포 사멸을 조절 등 세포의 주요 대사 조절 소기관이다. 미토콘드리아는 세포 내 에너지 공급원인 아데노신 트라이포스페이트(ATP)의 합성 및 조절에 관여하는 진핵세포의 세포 소기관이다. 미토콘드리아는 생체 내 다양한 대사 경로, 예를 들어, 세포 신호처리, 세포 분화, 세포사멸뿐만 아니라, 세포 주기 및 세포 성장의 제어와 연관이 있다. 미토콘드리아는 자신의 유전체를 보유하고 있으며, 세포의 에너지 대사에 중추적 역할을 하는 소기관이다. 미토콘드리아는 전자 전달 및 산화적 인산화 과정을 통해 에너지를 생산하며, 세포사멸 신호전달 경로에 관여하는 등 중요한 역할을 한다. 이러한 미토콘드리아에 발생한 기능 이상은 신경계 질환 뿐 만 아니라 류마티스 관절염, 루푸스와 같은 자가면역 질환에서도 알려지고 있고, 미토콘드리아 기능 이상에 의한 세포의 비정상적인 활성 및 염증성 세포 사멸이 증가 될 수 있다. 미토콘드리아의 기능 저하에 의한 에너지 생산 감소는 다양한 질병을 유발하는 것으로 보고된 바 있다. 미토콘드리아 유전체 및 단백체의 변이에 따라 전자전달연쇄반응의 기능이 저하될 경우, ATP 생산 감소, 활성산소 과다 생성, 칼슘 조절기능의 저하 등이 일어나게 된다. 이러한 경우 미토콘드리아의 막 투과성에 변화가 일어나 세포사멸의 기능이 비정상적으로 일어나게 되고 이에 따른 암 및 난치성 질환이 야기될 수 있다. 따라서 미토콘드리아 내부의 세포사와 밀접한 관계를 갖는 신호전달기전들의 신호를 해석하고 제어할 수 있다면 질병치료에 응용할 수 있다. 본 연구팀은 면역염증질환에서 기능 손상된 미토콘드리아로 인하여 면역항상성이 이뤄지지 않는다는 점을 착안하여 면역세포를 조절할 수 있는 미토콘드리아 이식을 시도하였고 줄기세포가 가지고 있는 미토콘드리아가 일반 미토콘드리아에 비하여 면역조절 효과가 우수함을 확인하였다. 또한 다발성경화증 모델 및 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환에서의 미토콘드리아 이식에 의한 질환 치료 효과를 확인 하였다. 루푸스는 자가면역 질환의 하나로, 자가항체의 활성이 높고, 자가항체에 의한 신장, 폐 심장등의 주요 장기의 손상을 동반 한다. 일반적으로 젊은 여성에게서 그 발생이 높다. 근육통이나 관절통, 피로감, 홍반 등은 위험한 증상은 아니므로 비스테로이드항염제, 항말라리아제 등의 약물 치료와 함께 증상에 따른 보존적인 치료를 한다. 중증도에 따라서 고용량의 스테로이드나 면역억제제, 생물학적 제제 등을 투여하고 있다. 그러나 루푸스를 위한 특이 질환 치료제는 없는 실정이다. 최근 들어 루푸스 질환에서도 대사질환이 동반할 경우 plasma B 세포와 같은 자가항체 생성 B 세포의 활성이 증가되고, 염증성 사이토카인을 발현하는 대식세포, T 세포의 활성이 증가된다고 보고 되었다. 또한 루푸스 면역 세포에서의 미토콘드리아 기능 이상에 대해서도 보고되고 있다. 또한 본 연구진은 루푸스 실험동물에 대사이상을 동반 시킬 경우 루푸스 병증이 더욱 심각해짐을 확인하였다. 따라서 대사이상을 동반한 루푸스 질환에 줄기세포 유래 미토콘드리아 이식이 질환 활성도를 감소시키는지, 변인 면역 세포의 활성을 제어 할 수 있는지 확인 하고자 하였다. 대사이상을 동반한 루푸스는 신장 조직의 손상과 항체 생성 및 염증성 사이토카인 발현 면역 세포의 활성이 특이적으로 증가되었다. 이때 줄기세포 유래 미토콘드리아 이식에 의해서 신장 조직의 손상 및 염증 세포의 침윤, 항체 생성 plasma B 세포, M1 대식 세포 활성 등이 감소 되었다. 이러한 결과를 통해서 대사이상을 동반한 루푸스 질환에 미토콘드리아 이식 치료제 가능성을 제시 할 수 있다. (그림 1, 2) 최근 본 연구진은 “질환 제어 미토콘드리아 기능성 세포치료제”를 개발하는 것을 목표로 서강대학교 강태욱 교수 연구팀과의 공동 연구를 통해 골드 나노 파티클을 이용하여 미토콘드리아의 기능 강화 및 세포 내 유입 효율을 증가시킨 미토콘드리아 분리법 및 기능 향상된 미토콘드리아를 개발, 그 향상된 효력을 검증 하였다. (그림 3, 4) 이러한 결과를 바탕을 대학 간 공동 특허 출원을 진행중이며, 논문 발표 및 상용화를 목적으로 고도화 연구를 진행중이다.