가톨릭세포치료사업단 뉴스레터 28호

Catholic Institute of Cell Therapy 가톨릭생명윤리를 기반으로 성체세포치료연구에 앞장서겠습니다.

CMC 세포치료 연구성과 – 가톨릭대학교 김기표 교수 연구팀, 탈수초화 질환 신개념 치료제 개발 방법 제시

중추신경계는 우리 몸에서 감각, 운동, 생체 기능을 조절하는 중요한 기능을 담당합니다. 이러한 중추신경계를 구성하고 있는 신경 섬유는 수초라는 절연체에 의해 둘러싸여 있는데, 이는 신경 세포를 보호하며 신호 전달을 돕는 역할을 합니다 [그림 1A]. 수초가 유전적, 면역적 등의 여러 요인들에 의해 손상되면 신경 섬유의 전기적 신호 전달에 문제가 발생하게 되고 이로 인해 언어 장애, 시력 상실, 감각 상실 등의 증상을 보이는 탈수초화 질환이 발병합니다 [그림 1B]. 탈수초화 질환에는 다발성 경화증, 크라베병, 펠리제우스-메르츠바하병, 부신백질이영양증, 이염성백질이영양증 등이 있으며, 현재로서는 질환의 근본적인 원인을 제거하지 못하여 약물 치료로 질환의 진행 속도를 늦추거나 증상을 완화시킬 수밖에 없어 새로운 치료법 개발이 절실한 상황입니다. 탈수초화 질환의 원인 중 하나는 수초를 생성하는 중추신경계의 신경교세포인 희소돌기아교세포의 사멸이 문제입니다. 희소돌기아교세포의 전구세포인 희소돌기아교전구세포의 분화과정에 문제가 발생하거나, 희소돌기아교세포를 이루는 특정 유전자의 돌연변이로 인해 발현되는 단백질에 이상이 생겨 세포가 사멸하거나, 희소돌기아교세포에 특이적으로 존재하는 항원을 자신의 면역세포가 잘못 인식하여 세포를 사멸시킬 경우 탈수초화 질환이 발생합니다 [그림 1B]. 본 연구팀은 희소돌기아교세포의 부재로 인한 탈수초화 증상에 초점을 두어, 탈수초화된 신경 섬유의 재수초화를 유도하여 제 기능을 할 수 있도록 하는 신개념의 치료법을 개발하고 있습니다. 본 연구팀은 탈수초화 질환 치료제 개발을 위해 생체 외에서 희소돌기아교전구세포를 생산하고 있습니다 [그림 2]. 첫째, 인간의 뇌 및 척수로부터 희소돌기아교전구세포를 추출하고 이들을 활성화시킬 수 있는 방법을 찾고 있습니다 [그림 2A]. 둘째, 현재 사용되는 유도만능줄기세포 기반 분화배양법은 최소 100일 이상 소요되는 복잡한 다단계의 과정이기 때문에 이를 단순화시키고 소요 시간을 단축시키는 연구를 진행 중입니다 [그림 2B]. 셋째, 체세포에 특정한 전사유전자를 과발현시켜 희소돌기아교전구세포를 생산하는 연구도 진행하고 있습니다 [그림 2C]. 이렇게 생산된 희소돌기아교전구세포에는 공여세포 유래의 전사체 메모리가 남아있어 불안정한 상태로 존재하게 되는 문제점이 있어 잔여 전사체 메모리를 제거하는 연구도 함께 진행하고 있습니다. 넷째, 뇌 조직의 생리학적인 특성과 미세환경을 고려한 수초가 포함된 뇌 오가노이드를 생산하려는 시도를 하고 있습니다 [그림 2D]. 해당 연구로 생산된 희소돌기아교전구세포는 안전성 및 기능성 평가를 받은 이후에 탈수초화 질환 세포 치료제로 사용될 가능성이 있습니다. 이 뿐만 아니라, 유전자 돌연변이에 의해 희소돌기아교세포가 사멸되어 탈수초화가 진행되는 경우에는 돌연변이가 발생한 유전자의 교정이 필요합니다. 따라서 변이 부위를 정확하고 효율적으로 교정할 수 있는 유전자편집기 개발도 진행하고 있습니다 [그림 3]. 마지막으로 저분자 화합물 라이브러리 스크리닝을 통해 희소돌기아교전구세포로부터 희소돌기아교세포로의 분화 과정을 촉진시켜주는 약물 개발을 진행하고 있으며, 이는 희소돌기아교전구세포의 분화 과정에 문제가 발생하여 탈수초화 질환이 발병하게 된 환자에게 유효하게 작용할 것으로 기대합니다 [그림 3]. 희소돌기아교전구세포의 생산과 더불어 탈수초화 환자의 체세포로부터 유도만능줄기세포를 생산하고 있으며, 이는 환자 맞춤형 치료제 개발을 위한 시작점이 될 수 있습니다.

CMC 세포치료 연구성과 – 가톨릭대학교 조미라 교수 연구팀, 바이구아나이드 나노파티클 융합체를 이용한 줄기세포 및 면역세포 미토콘드리아 기능 강화 유도 시스템 확립

고령화 사회에 따른 대사 이상을 동반한 자가면역 질환 발병률이 증대되고 있다. 고지혈증, 심혈관질환, 비만 등의 대사성 질환을 동반한 자가면역 질환 환자에서는 면역억제제 및 생물학적 억제제 사용에 대한 한계점이 제시되고 있다. 따라서 다양한 연구를 통해서 대사성 문제와 자가면역성 문제를 동시에 조절하기 위해 노력을 하고 있다. 메트포민(metformin)은 당뇨 치료제로 알려져 있었으나, 20여년 전부터 암 질환 조절 가능성이 제시되면서 최근에는 류마티스, 루푸스와 같은 자가면역 질환 및 만성 염증 질환 골관절염 등에서 그 치료 효력에 대해서 다양하게 조사되고 있고, 본 연구진도 메트포민의 effector T 세포 항상성 조절에 효력이 있음을 밝혔다. 메트포민은 미토콘드리아의 ATP와 ADP 합성 조절을 통해서 AMPK의 활성을 유도할 수 있고, 유도된 AMPK는 mTOR 억제 및 하위 염증성 신호 전달을 차단할 수 있으며, 미토콘드리아 기능 조절제로도 최근 연구되고 있다. 본 연구진은 메트포민에 대한 다양한 세포 메커니즘을 연구하였으며, 최근 가톨릭대학교 의생명과학과 박준혁 교수와 공동연구로 AuNP(금나노입자)에 부착된 메트포민을 개발하고 이들의 미토콘드리아 기능 개선에 대한 연구를 하였다. 또한 미토콘드리아 기능 향상된 줄기세포 치료제 개발 가능성에 대해서 제시하고자, AuNP-Metformin을 줄기세포에 처리하여 줄기세포에서 발생되는 미토콘드리아 ROS, 미토콘드리아 호흡량 등이 일반 줄기세포보다 개선되는지 평가하였다. AuNP-Metformin 처리에 의해서 줄기세포에서 미토콘드리아 ROS의 발현 레벨이 현저하게 감소[그림 1] 되었으며, 미토콘드리아의 최대 호흡량 또한 증가함을 확인하였다 [그림 2]. 이러한 결과를 통해서 본 연구진이 개발한 기능 향상된 AuNP-Metformin을 이용하여 줄기세포의 미토콘드리아 기능 향상 가능성을 제시하였다. 특히 류마티스와 같은 난치 자가면역 질환에서 AuNP-Metformin에 의한 질환 치료 효력을 보였으며[그림 3], IL-17 염증성 사이토카인을 발현하는 T 세포의 활성을 현저하게 감소시킬 수 있으며[그림 4], AuNP-Metformin의 면역 세포 항상성 조절에 대해서도 확인하였다. 이러한 연구를 바탕으로, AuNP-Metformin의 미토콘드리아 기능 향상된 줄기세포 치료제 개발 및 자가면역 질환의 치료제로서의 그 가능성을 제시하였으며, 본 연구진은 앞으로도 미토콘드리아 이식 개발 및 미토콘드리아 강화를 위한 각 분야의 전문가와 연구클러스터 협력 관계로 실용 가능한 최적화된 미토콘드리아 줄기세포 이식 치료제 개발에 앞장서고자 한다.

서울시 서초구 반포대로 222 가톨릭중앙의료원 의생명산업연구원 기톨릭세포치료사업단