서울성모병원 감염내과 이래석 교수팀, 70대 혈액암 환자 2명에 바이러스 다중항원 특이적 T 세포치료제 투여, PCR검사 음성 및 폐렴완치 확인, 첨단재생의료 임상연구 지원사업 순항 중

코로나바이러스감염증-19 발병 후 항바이러스 치료제를 사용하여도 코로나바이러스가 장기간 검출되며 폐렴이 지속되어 고통받았던 중증 환자가, 바이러스 항원 특이적 T세포치료제 투여로 치료에 성공했다. 치료 방법이 없었던 코로나19 장기감염 환자를 국내에서 개발한 세포치료제로 치료한 첫 사례다.

악성림프종과 같은 혈액암, 면역억제제를 복용하는 자가면역 질환, HIV 감염 환자 등을 포함한 면역이 저하된 코로나19 환자들은 항체 생성에 의한 체액성 면역이 제한되어 항바이러스 치료제를 투여해도 바이러스의 복제와 배출을 막을 수 없다. 이러한 감염이 장기간 지속되면 중증 폐렴으로 이행되어 결국 사망에 이를 수 있다.

가톨릭대학교 서울성모병원 감염내과 이래석 교수는 ‘사스-코로나바이러스-2’에 장기간 감염된 환자를 대상으로 2명의 환자에게 자가유래 바이러스-특이적 T 세포치료제를 투약 완료하였다고 밝혔다. 그중 1명의 환자는 혈액암(림프종)으로 치료 중인 79세의 고령 환자로, 코로나19 감염 이후 항바이러스제 처방에도 지속적으로 불응하고 3개월간 바이러스가 검출되었으며 중증-폐렴으로 이행하여 결국 항암치료를 중단한 환자이다.

연구팀은 동 대학의 세포치료제 전문벤처기업 루카스바이오(대표 조석구 교수)가 생산한 코로나바이러스 다중항원 특이적 T 세포치료제를 사용하였다. 환자 자가유래 혈액을 채취한 후 사스-코로나바이러스에 주요 항원으로 알려진 세 가지의 다중항원(Spike, Nucleocapsid, membrane)으로 자극해 변이에도 대응 가능한 코로나 항원 특이적인 T 세포치료제를 제조하여 2차례에 걸쳐 투약한 것이다. 이후 임상 회복의 객관적 평가를 위해 WHO 코로나 환자평가 순위척도 (ordinal scale), 증상회복 측정점수(NEWS2 score), 흉부 CT를 통한 폐렴 회복 정도를 확인하며 평가하였다.

그 결과 장기간 감염이 지속되었던 환자 모두 PCR검사에서 음성을 확인하였으며, 그 동안 코로나 바이러스로 인해 발생하였던 기침, 발열, 호흡곤란 등 임상 증상이 현저히 사라져 산소치료도 모두 중단하였고, 최종적으로 흉부 CT 검사에서 간유리 음영 결절(마치 유리를 갈아 놓은 듯 CT상에서 뿌옇게 보이는 결절)이 사라져 중증 폐렴이 완치된 것을 확인하였다. (그림 1)

우리나라는 지난해 8월 ‘코로나19 엔데믹’을 선언 했지만, 신종 코로나바이러스 감염증 발생 등 코로나 감염병은 아직 진행중이다. 건강한 성인들은 감염되어도 면역체계에 존재하는 T세포 면역반응이 바이러스 증식을 억제하고 제거를 돕지만 면역저하자들은 면역체계가 작동하지 않는다.

또한 항바이러스제가 사망률 및 중증화률을 낮출 수 있는 것으로 알려져 있지만, 항암치료 또는 다양한 사유로 면역이 저하된 환자는 항바이러스 치료제를 투여해도 바이러스의 복제와 배출이 지속된다. 이는 염증반응을 일으켜 폐렴, 중증호흡부전, 폐섬유화로 진행되어 사망에 이를 수 있다. 항암 치료와 같은 중증 환자의 생명과 직결된 치료가 지연되거나, 장기 감염자로 인한 코로나 변이바이러스 출현 가능성과 다른 사람에게 전파 가능성 증대와 같은 간접적 위해반응도 높아진다.

이래석 교수는 “치료 방법이 없었던 중증 면역저하자, 기존 치료에 불응하는 난치성 환자, 장기간 지속되는 코로나19 환자를 대상으로 자가유래 면역세포를 이용해 사스-코로나바이러스-2 다중 항원으로 자극해 제작된 세포치료제를 투여하여 치료한 국내 최초성과”라고 연구 진행 결과를 말했다.

이어 이 교수는 “바이러스-특이적 T세포치료제 투약 후 환자의 면역력, 특히 코로나바이러스에 특이적으로 대응하는 세포면역력이 얼마나 증가했는지 환자 혈액을 분석한 결과, 놀랍게도 세포치료제 투약 7일 후부터 점차 증가하여 임상 회복지표와 직접적으로 연관됨을 확인하였다. (그림 2) 따라서 추가적인 분석을 통해 면역학적 기전을 밝혀내어 코로나바이러스뿐만 아닌 중증호흡기바이러스 감염증 치료에도 확대할 것”이라고 포부를 밝혔다.

이번 연구는 지난해 정부 첨단재생의료임상연구지원사업단이 주관하는 제1차 첨단재생의료 임상연구 지원사업에 선정된 “사스-코로나바이러스-2에 장기 감염된 환자를 대상으로 한 자가 LB-DTK-COV19 투여의 안전성 및 유효성을 평가하기 위한 단일기관, 제 1,2상 임상연구” 이다. 감염내과 이동건 교수(공동연구자), 혈액내과 조석구 교수(공동연구자), 루카스바이오 김나연, 임건일 박사(공동연구자, 세포치료제 개발) 참여로, 추가 임상연구를 위한 코로나19 장기 감염 환자를 지속적으로 모집하고 있다.

국제 분자 과학 저널 (International Journal of Molecular Sciences, IJMS)에 게재된 가톨릭대학교 서울성모병원 연구팀의 임상연구는 골수 유래 중간엽 줄기세포(MSC)의 반복 투여가 스테로이드 불응성 만성 이식편대숙주질환(chronic graft-versus-host disease, cGVHD) 환자들의 치료 결과를 크게 개선할 수 있음을 보여주으로써 오랜 시간 동안 난제로 여겨져 온 질환에 새로운 희망을 제시한다. 이 전향적 1/2상 임상 연구는 가톨릭대학교 서울성모병원 조석구 교수와 그의 연구팀이 이끌었으며, 국내 최고의 아카데미아 GMP인 가톨릭세포치료사업단과 세계적 반열의 조혈모세포이식기관인 서울성모병원 혈액병원의 적극적인 지원으로 수행되었다.

만성 이식편대숙주질환은 동종 조혈모세포 이식 후 발생하는 심각한 합병증으로 많은 환자들에게 표준 치료법인 스테로이드가 주로 사용이 되고 2차 치료요법으로 최근 ruxolitinib, ibrutinib 등이 허가되었지만 이러한 치료에 여전히 효과를 보이지 않는 환자에게는 대체 치료법에 대한 요구가 절실하다. 본 임상 연구에서는 열 명의 심각한 스테로이드 저항성 cGVHD 환자들을 대상으로 2주 간격으로 정맥 주사를 통해 MSC 치료를 제공하였다. 각 환자는 MSC 주사를 총 네 번 받았으며 이는 기존의 연구 형식을 탈피하여 의학적으로 4회 반복 투여를 통하여 치료효과를 극대화시키는 새로운 시도이다. 이와 같은 연구는 전세계적으로도 유래를 찾아보기 어려운 독창적인 연구로 기존 줄기세포치료제의 제한된 효능을 반복적으로 투여하여 극복하려고 한 임상연구이다.

임상연구에서 사용된 MSC는 가톨릭대학교 세포치료사업단의 세포치료제 생산시설에서 제조된 성체줄기세포치료제 ‘가톨릭마스터세포’로 높은 품질관리와 표준화된 절차를 통해 이루어졌으며 연구의 성공에 중요한 역할을 하였다.

그 결과, MSC 투여와 관련된 심각한 부작용이나 이상반응은 보고되지 않았으며 MSC 주입 후 8주가 지난 후, 초기에 모든 환자들은 임상 증상의 개선과 삶의 질 향상의 반응을 보였다. (그림 1) 마지막 추적관찰까지 지속적인 치료반응을 보인 환자는 60%였으며 그 중 완전한 임상증상 개선과 스테로이드를 포함한 면역억제제를 중단한 환자는 2명이었다. (그림 2) 특히, 기존에 보고된 연구에서는 투여 후 효능만을 연구한 반면 본 연구는 임상적 효능뿐만 아니라 병태기전에 입각한 면역불자생물학적 연구를 수행함으로써 MSC의 치료 가능성을 뒷받침했다.

이 연구 결과는 스테로이드 저항성 cGVHD 환자들을 위한 유효한 치료 옵션으로서 MSC 요법의 가능성을 보여주고 있다. 면역조절 특성으로 잘 알려진 MSC는 다른 치료법이 없는 환자들에게 안전하고 효과적인 옵션을 제공하는 것으로 보이며 기존 MSC의 한계를 극복하기 위해서는 반복적인 MSC 투여가 치료 효과를 유지하고 환자의 치료 결과를 개선하는 데 중요하다는 것을 보여주고 있다.

본 연구는 줄기세포연구분야에 매우 중요한 초석이 될 수 있는 연구가치를 지니고 있다. MSC 요법의 사용은 cGVHD와 같이 도전적인 질환의 임상 관리를 혁신적으로 변화시킬 수 있으며, 전 세계 환자들에게 새로운 희망을 제공할 수 있기 때문에 조석구 교수 연구팀의 헌신과 혁신적인 접근법은 줄기세포 치료 분야의 추가적인 돌파구를 위한 길을 열었다고 할 수 있다.

이번 연구결과를 담은 논문은 국제 분자과학 저널 (International Journal of Molecular Sciences, IF Score 5.6) 6월 호에 게재됐다.

한편 본 연구는 2016년에 식품의약품 안전처로부터 학술용 연구자주도 임상연구로 승인을 받았으며, 같은 해 보건복지부 첨단의료기술개발사업에 선정되어 적극적인 연구비를 지원받아 수행할 수 있었다.

서울성모병원 이비인후과 김도현, 김성원 교수 (공동책임연구자, 서울성모병원) 연구팀은 2023년도 범부처재생의료기술개발사업을 통해 진행중인 “인공지능 기반 기능성 줄기세포치료제 이용 난치성 빈코증후군 치료기술 개발” 프로젝트의 일환으로 “기도 재생을 위한 조직 특이적 줄기세포 치료”란 주제로 비임상시험을 진행하였다.

해당 연구는 연간 13만~14만 건이 시행되는 비염 수술의 합병증으로 약 5%에서 발생 가능한 빈코증후군 및 위축성비염과 같은 합병증이 현재까지도 뚜렷한 치료법이 없이 해마다 환자가 누적되고 있는 현재 상황에서, 코 점막 상피세포 점막의 재생을 통한 환자들의 근본적의 치료를 목표로 하고있다.

이 연구는 사람의 이차성 위축성비염 (빈코증후군) 치료뿐만 아니라 유사 기전의 많은 유병률을 가지고있는 노인성비염 또한 치료를 목표로 하고있으며, 추후 돼지 등의 대형 동물을 통한 추가적인 효과 및 매커니즘 입증을 계획중이라고 밝혔다.

이번 연구 성과는 2024년 5월 국제학술지인 Cell proliferation 온라인 판에 게재 되었다.

교모세포종은 가장 흔한 악성 뇌종양으로, 예후가 매우 좋지 않은 난치성 질환이다. 표적 치료제를 투약한 수많은 임상 시험들이 실패했으며, 최근 면역관문억제제*를 사용하는 임상시험들도 교모세포종 환자에게는 효과를 나타내지 못했다. 면역세포를 외부에서 넣어주는 치료법인 입양면역 T세포 치료는 초기 임상연구에서 좋은 성과를 보이며 차세대 치료방법으로 주목을 받았으나, 대규모 임상결과로 이어지지 못하고 중간결과에서도 일관되지 않은 결과를 보이며, 교모세포종 치료를 위한 현재의 입양면역 T세포 치료 전략에는 여러 한계점들이 있는 상태이다.

이러한 상황에서 대안이 되는 세포치료제로, 감마델타(γδ) T세포를 이용한 암치료가 최근 대두되고 있다. 감마델타 T세포는 인간 말초혈에 존재하는 1-5%로 아주 작은 부분을 차지하는 T세포로, 감마델타 T세포는 스트레스 상황에서 발현되는 항원, 인지질 항원 또는 지질 항원을 포함하는 광범위한 항원을 인식하는 면역 감시 기능을 선보이고 있어 차세대 항암면역세포 치료제로 그 잠재성을 보여 준다.

서울성모병원 신경외과 인스데반 교수 〮가톨릭대학교 의과대학 미생물학교실 최혜연 교수 연구팀은 사람 동종 감마델타 T세포의 환자 교모종세포에 대한 살상능을 시험관 모델 및 동물 모델에서 입증하였다.(그림 1) 또한 감마델타 T세포의 살상능은 다양한 리간드들 중 DNAM-1 리간드의 발현정도에 의해 결정되는 그 구체적인 기전을 밝혔다. 해당 연구결과로 교모세포종에 대한 감마델타 T세포의 전임상 효능 및 치료에 대한 반응이 좋을 환자군에 대한 바이오마커를 확립하였다.

이러한 연구를 바탕으로 본 연구팀은 교모세포종 치료에서 면역 세포 치료제의 여러 한계점을 극복하기 위한 대안이자 새로운 치료 옵션으로 감마델타 T세포를 소개하였으며, 교모세포종 치료를 위해 사람 감마델타 T세포를 이용한 추후 치료방향을 제시하였다. (그림 2)

※ 면역관문억제제: 기존의 면역치료제(사이토카인치료제, 항암백신 등)와는 달리 암세포와 T세포의 결합 부위에 결합하여 면역 회피 신호를 차단함으로써 면역학적 시냅스가 형성되지 못하게 하고 이에 따라 면역회피 방해를 받지 않는 T세포가 암세포를 파괴하는 기전을 가지는 약물의 유형

서울성모병원 신경외과 안스데반 교수 연구팀이 과학기술정보통신부가 주관하는 2024년도 개인기초연구사업에 지원하여 우수신진연구에 선정되었다. 연구팀은 3년 간 총 8억 8천만원의 연구비를 지원받아 교모세포종 치료용 감마델타 T세포 치료제 효능을 극대화 하기위한 MDSC의 면역억제능 제어 전략 개발 연구를 수행 할 계획이다.

교모세포종은 가장 흔한 악성뇌종양으로 수술 및 9개월간의 항암방사선 치료의 표준치료에도 평균 생존기간이 2년미만, 5년 생존율 10% 미만의 가장 안좋은 예후를 보이는 악성 뇌암이다. 현재 사용되는 유일한 표준 항암제인 테모달(temozolomide)은 평균 2개월 정도의 생존증가를 보이는데, 교모세포종은 테모달 이외에 시도할 수 있는 항암제가 하나도 없는 상태로 새로운 패러다임의 치료제 개발이 매우 필요한 질환이다. 또한 면역항암치료시대에 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)의 단독사용은 효과가 없는것으로 밝혀였으나, ‘입양면역세포치료’ 후 종양이 치료된 사례가 다른 선행연구들에서 보고 된바가 있어, 종양을 직접 공격하는 세포 자체를 주입하는 것이 유일한 성공전략으로 제시되고 있다.

본 연구팀은 기존 선행연구를 통해 정상인 공여자에서 생산한 감마델타 T세포를 시험관 및 오가노이드 모델 마우스 교모세포종 모델에 주입한 후 그 치료 효능을 입증하였다. 그러나 실제 환자 종양미세환경에서는 다양한 면역억제 세포로 인해 그 효능이 크게 감소하는 상황으로 본 연구에서는 교모세포종 종양미세환경에서 주요한 역할을 하는것으로 알려진 MDSC 세포의 면역억제능을 저하시킬 수 있는 전략을 개발하여 감마델타 T세포치료제의 치료 효능을 극대화 할 수 있는 전략을 제시하고자 한다.

가톨릭대학교 의과대학 미생물학교실 최혜연 교수 연구팀과 함께 공동연구를 통해 시험관내에서 MDSC를 배양하여 약물 처리 후 감마델타 T세포에 대한 면역억제능을 방해하는 실험을 진행중이며, 동물마우스 모델에서도 해당연구 진행을 준비중에 있다. 감마델타 T 세포를 포함하여 다양한 면역항암치료제들이 종양미세환경에 존재하는 MDSC에 의해 그 치료 효능이 저해되어 임상에서 명확한 치료효능을 나타내지 못하고 있는데, 해당 연구를 통하여 이러한 치료 효능을 극대화할 수 있는 전략을 통해 실제 임상에서도 의미있는 치료 효과를 낼 것으로 기대한다.

루카스바이오(대표 조석구 교수, 서울성모병원 혈액내과)는 최근 식품의약품안전처로부터 코로나19 변이 바이러스를 타깃으로 한 T세포 치료제 'LB-DTK-COV19'의 임상 1상 승인을 획득하며, 차세대 면역치료제 개발에 중요한 이정표를 세웠다.

루카스바이오는 최근 'LB-DTK-COV19' T세포 치료제의 임상 1상 승인을 받으며, 코로나19 및 변이 바이러스에 대응할 수 있는 범용적인 세포치료제 개발에 주력하고 있다. 이 치료제는 스파이크(S), 뉴클리오캡시드(N), 멤브레인(M) 단백질을 타겟으로 하여, 고위험군 환자들에게 더욱 강력한 면역 반응을 제공할 수 있다. 이는 변이 바이러스 대응력이 부족했던 기존 백신 및 치료제의 한계를 극복하고, 효과적이고 안전한 면역반응을 유도할 것으로 기대된다.

루카스바이오와 서울성모병원 연구진은 지난 2022년 LB-DTK-COV19를 개발했다. 연구 성과는 첨단면역학회지에 '기성품 코로나19 항원 특이적 T세포 치료: 코로나19 치료의 새로운 가능성'(Off-the-Shelf Partial HLA Matching SARS-CoV-2 Antigen Specific T Cell Therapy: A New Possibility for COVID-19 Treatment)이라는 제목으로 게재됐다. 또한, 이래석 서울성모병원 감염내과 교수팀은 LB-DTK-COV19 임상과 관련해 지난해 5월 정부 첨단재생의료임상연구지원사업단이 주관하는 제1차 첨단재생의료 임상연구 지원사업에 선정되어 장기간 감염 코로나19 환자의 혈액을 사용하여 자가 LB-DTK-COV19를 투여하고 3명의 폐렴환자를 완치한 성공적인 경험이 있다.

이번 임상시험은 서울성모병원 감염내과 이동건 교수(연구책임자) 연구팀이 참여하여 중증 코로나19 성인 환자 9명을 대상으로 ‘LB-DTK-COV19’를 단회 투여했을 때 안전성과 내약성, 유효성을 평가하는 연구이다. 본 임상시험은 동종 T세포 치료의 안전성과 효능을 평가하는 중요한 단계로, 이를 통해 치료제가 실제 중증 환자들에게 어떤 면역 반응을 유도하는지 확인할 수 있다. 특히, 임상적 기대효과로는 중증 코로나19 환자에게는 마땅한 치료법이 없었기 때문에 감염질환의 근본적인 치료로 T세포 면역력을 재구축함으로써 효과적인 치료 옵션을 제공할 수 있을 것으로 보인다. 또한 자가의 세포를 이용한 맞춤형 치료와는 달리 세포배양 소요시간 없이 즉각적인 투여가 가능한 '오프 더 셀프(Off-the-Shelf)' 형태로 제조되며, 부분적인 HLA 일치를 통해 다수의 환자들에게 광범위하게 적용될 수 있다. 이는 환자 개개인의 맞춤형 치료제뿐 아니라, 범용적으로 사용할 수 있는 세포치료제로서도 큰 가능성을 가지고 있다.

이러한 연구는 가톨릭세포치료사업단과의 긴밀한 협력을 통해 진행되고 있으며, 사업단의 뛰어난 세포 생산 기술은 임상시험 진행에 필수적인 역할을 하고 있다. 가톨릭세포치료사업단의 선진화된 세포 생산 인프라를 통해 심사기준이 엄격한 고난도 동종세포치료제의 임상1상 시험이 승인되었다는 점에서 큰 의미가 있다고 할 수 있다. 루카스바이오는 이러한 인프라를 바탕으로 치료제 개발에 박차를 가하고 있으며, 앞으로도 혁신적인 치료 솔루션을 제공하기 위해 연구와 임상시험을 지속할 예정이다.

루카스바이오는 지속적으로 혁신적인 세포치료제를 개발하고, 향후 다양한 감염병과 난치성 질환에 대응하는 범용 세포치료제를 개발하여 글로벌 경쟁력을 강화할 계획이다.